2020年全球ADC药物研发报告
The following article is from 科睿唯安生命科学与制药 Author 科睿唯安
特约撰稿人：马乐伟
2020年2月10日，科睿唯安发布了《2020最值得关注的药物预测》年度报告，预测了11种将于2020年上市并在2024年销售额有望突破10亿美金的新药。这11个药物中，抗肿瘤药有2个，巧合的是，这2个药物都是抗体偶联药物（Antibody–Drug Conjugates，ADC）。
自2000年第一个ADC药物上市以来，ADC在业界一直就不温不火，直到2019年，FDA先后批准了3个ADC（Polivy、Padcev和Enhertu），让曾沉寂的ADC药物迎来了它的爆发期。
此次笔者就以ADC药物为主题，从全球视野介绍ADC药物的研发管线、疾病领域、竞争格局以及主要代表药物，希望能给同仁带来一些思考。
★ 目录 ★
一、研发火热的ADC
二、“死而复生”的Mylotarg
三、CD30阳性淋巴瘤的王牌：Adcetris
四、拔得乳腺癌头筹的Kadcyla
五、敢与Kadcyla正面PK的Enhertu
六、三阴乳腺癌的新希望：Sacituzumab govitecan
七、其他ADC药物
八、结语
一、研发火热的ADC
ADC药物是由靶向特异性抗原的单克隆抗体通过连接子与高效细胞毒性小分子化药偶联而成。利用抗体与抗原的特异性，细胞毒性小分子可被“精准地聚焦”到靶细胞。从作用机理来看，ADC药物在循环中处于稳定状态，药物结合靶点后，通过“细胞内吞”和“旁效应”杀伤靶细胞。
图1：ADC药物的作用机理1
根据Clarivate数据，全球处于活跃状态的ADC药物共311个。其中已上市7个，完成注册2个、III期3个，II期30个，I期的47个，处于临床前及Discovery阶段的各150个和72个。
图2：全球ADC药物研发阶段
来源：Clarivate Analytics Cortellis Competitive Intelligence
（截止2020/2/15）
从聚焦的疾病领域来看，ADC药物集中度非常高：临床I期之后的管线中，88.3%的项目集中在肿瘤领域，其次是免疫领域，占比5.3%
图3：全球ADC药物聚焦的疾病领域
来源:Clarivate Analytics Cortellis Competitive Intelligence
（截止2020/2/15）
从地域分布来看，美国、中国、英国、加拿大、欧洲ADC药物研发数量位居前五。其中，美国以139个的绝对优势位居全球首位，中国以42个位居第二。
图4：全球ADC药物研发地域分布
来源：Clarivate Analytics Cortellis Competitive Intelligence
（截止2020/2/15）
尽管排名第二，但是无论从临床阶段还是已经上市的产品数量来看，中国与美国存在很大差距：美国处于临床I期之后的管线总数为66，为中国的近5倍（14个）。其中，已上市的ADC药物美国有7个，而中国仅有1个。
图5：中美ADC药物不同研发阶段数量对比
来源：Clarivate Analytics Cortellis Competitive Intelligence
（截止2020/2/15）
表1 全球ADC药物Pipeline（部分）
二、“死而复生”的Mylotarg
Mylotarg原研公司为辉瑞，由靶向CD33的单抗与抗肿瘤抗生素卡奇霉素偶联而成，目标适应症为急性骨髓性白血病（AML）。该药是全球第一个上市的ADC药物，也是获得FDA加速批准的所有新药中第一个退市的药物，同时又是第一个退市后又上市的ADC药物。
其发展历程如下：
2010年6月，辉瑞主动将Mylotarg撤市后，对其进行了一系列调整，尤其在“给药方案”上进行了优化：
一方面，降低一次性给药剂量降低毒性（由9mg/㎡降低至3mg/㎡）；
另一方面，通过设计“诱导周期”和“巩固周期”，确保疗效。
来源：FDA
得益于方案的调整：
1、对于新确诊为AML的患者，与化疗联合使用的III期临床试验（ALFA-0701）数据显示，与只接受化疗（柔红霉素和阿糖胞苷）的患者相比，加用Mylotarg患者的中位无事件生存期（EFS）延长了近8个月（17.3个月 VS. 9.5个月）。
来源：https://www.mylotarg.com
2、对于经历1次复发的AML患者，另一个临床试验（MyloFrance-1）数据显示，单疗程使用Mylotarg，可使26%的患者完全缓解率，所有患者的中位缓解时间达11.6个月。
基于以上主要临床数据，Mylotarg不仅于2017年9月再次获得FDA批准，而且适应症从17年前AML的二线用药拓展到一线治疗。
Mylotarg的再次成功，体现了给药方案的重要性，这一点，对于拥有高细胞毒性组分的ADC来说，尤为重要。
三、CD30阳性淋巴瘤的王牌：Adcetris
Adcetris是Seattle Genetics和千禧制药（2008年被武田收购）合作开发的ADC，由靶向CD30蛋白的单克隆抗体和一种微管破坏剂MMAE偶联而成。它是迄今为止，血液肿瘤领域最成功的ADC，其获批的适应症主要集中在“经典霍奇金淋巴瘤”和“间变性大细胞淋巴瘤”。
从发展历程来看，该药主要围绕这两个适应症不断深耕，并成功地从二线拓展到一线。
Adcetris不仅是第一个特定用于间变性大细胞淋巴瘤的新药，它还是过去近40年以来FDA批准的第一个难治性霍奇金淋巴瘤的一线用药。同时，又是首个也是唯一一个获批用于自体造血干细胞移植后高复发和进展风险的经典霍奇金淋巴瘤的巩固治疗药物。
在Adcetris之前，难治性霍奇金淋巴瘤的标准一线治疗是联合化疗，即ABVD（阿霉素+博来霉素+长春碱+达卡巴嗪）。一项关键的III期临床试验（ECHELON-1）显示，Adcetris联合AVD（阿霉素+长春碱+达卡巴嗪）的4年无进展生存率为81.7%，高于ABVD的75.1%，新的治疗组合可使患者的疾病进展或死亡风险降低31%。Adcetris的获批，在终结该领域40多年治疗方案没有改变的历史的同时，也树立了霍奇金淋巴瘤一线治疗的新标杆。
来源：FDA
备注：1、AVD组=阿霉素+长春碱+达卡巴嗪；2、ABVD组=阿霉素+博来霉素+长春碱+达卡巴嗪
在外周T细胞淋巴瘤治疗方面，III期临床试验（ECHELON-2）展示了Adcetris的有效性和安全性：与标准一线化疗CHOP（环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）相比，Adcetris+CHP（环磷酰胺+多柔比星+泼尼松）治疗组可使患者的中位无进展生存期由20.8个月延长到48.2个月，3年无进展生存期由44.4%提高到57.1％，疾病进展风险降低29%，死亡风险降低34%2。Adcetris在外周T细胞淋巴瘤的一线治疗上同样树立了新的标杆。
自2011年上市以来，Adcetris的市场就一路高歌。Clarivate预测，该药2020年市场将达到11.7亿美金，2024年将突破20亿美金。
图6：Adcetris全球销售额及销售预测
来源：Clarivate Analytics Cortellis Competitive Intelligence
（截止2020/2/15）
四、拔得乳腺癌头筹的Kadcyla
乳腺癌作为全球女性发病率最高的癌症，一直是医药行业的兵家必争之地。在全球ADC药物的开发中，乳腺癌是所有实体瘤中研究的最多的肿瘤。这些药物中，最先有所突破的是罗氏的Kadcyla。
Kadcyla由罗氏旗下的基因泰克开发，是曲妥珠单抗与美坦新衍生物组成的ADC。它是全球第一个获批用于乳腺癌的ADC，其适应症为“Her2阳性早期乳腺癌的辅助治疗”，以及“Her2阳性转移性乳腺癌的二线治疗”。今年1月份，NMPA批准了该药的上市，Kadcyla也成了中国首个也是唯一一个上市的ADC。
其发展历程如下：
在早期乳腺癌的辅助治疗方面，对于经紫杉烷和曲妥珠单抗治疗后仍有残留肿瘤细胞的Her2阳性乳腺癌患者，Kadcyla与曲妥珠单抗头对头的数据（KATHERINE试验）显示，Kadcyla辅助治疗3年内, 无浸润性肿瘤复发生存率（iDFS）为88.3%，高于曲妥珠单抗组的77%。Kadcyla可使此类患者的复发或死亡风险降低50%；
来源：https://www.kadcyla.com
在转移性乳腺癌方面，在经曲妥珠单抗或紫杉烷类单药或两者联合治疗后仍有进展的Her2阳性转移性乳腺癌患者中（EMILIA试验），“Kadcyla单药治疗组”与“拉帕替尼+卡培他滨组”相比，Kadcyla单药：
可使患者的中位总生存期从25.1个月延长到30.9个月，延长近乎半年的时间。
来源：https://www.kadcyla.com
中位无进展生存期由原来的6.4个月延长到9.6个月，整整提高了50%。
来源：https://www.kadcyla.com
基于强劲的临床获益，2013年上市后，Kadcyla市场增长迅速，2018年就已突破10亿美金。Clarivate预测，该药2025年将达到24.59亿美金的销售峰值。
图7：Kadcyla全球销售额及销售预测
来源：Clarivate Analytics Cortellis Competitive Intelligence
（截止2020/2/15）
值得一提的是，在该药上市前，罗氏就凭借“赫赛汀”和“帕捷特”完成了HER2阳性乳腺癌从“术前的新辅助治疗”、“术后的辅助治疗”到“晚期一线及二线”全程治疗体系的搭建。Kadcyla的上市，进一步完善了这一体系：为早期Her2阳性乳腺癌新辅助治疗效果欠佳患者的临床选择开辟了新的道路，也为转移性乳腺癌的二线治疗增添了新的选择。这三个药也成了罗氏响当当的抗Her2阳性乳腺癌“三剑客”。
市场方面，尽管曲妥珠单抗生物类似物让赫赛汀的市场自2018年开始逐步下滑，但从2017年开始，“三剑客”的全球市场已突破100亿美金。Clarivate预测，这一彪悍的数字将一直持续到2025年。
图8：赫赛汀、帕捷特、Kadcyla全球销售额及销售预测
来源：Clarivate Analytics Cortellis Competitive Intelligence
（截止2020/2/15）
因为有了“三剑客”，在很长一段时间内，罗氏仍将是Her2阳性乳腺癌领域的“霸主”。
五、敢与Kadcyla正面PK的Enhertu
尽管Kadcyla在乳腺癌上取得了不俗的表现，但胃癌和NSLCL均宣告失败。而最有潜力弥补这个遗憾的，当属同类品种Enhertu。
Enhertu原研公司为第一三共，是由曲妥珠单抗与依喜替康衍生物组成的ADC药物。2019年4月，阿斯利康与第一三共就Enhertu签署的高达69亿美金的合作协议，让其名声大噪。同年12月，《新英格兰医学杂志》3公布的II期临床数据，让Enhertu着实又火了一把。
从公布的数据看，在184位已经使用了两种或两种以上Her2阳性治疗方案后，病情仍有进展的不可切除或转移性Her2阳性乳腺癌患者中，Enhertu单药使用的：
1、客观缓解率（ORR）为60.9%，疾病控制率达97.3%。
2、中位缓解持续时间（DOR）达14.8个月。
3、中位无进展生存期（PFS）达16.4个月。
在Her2阳性乳腺癌患者几乎用尽了所有Her2靶向药物仍不能控制疾病进展的情况下，Enhertu依然能够使近61%的患者得到缓解，其临床价值不言而喻。
正是基于以上数据，Enhertu于2019年12月获FDA加速批准。除了“加速批准”之外，Enhertu还获得了“快速通道、突破性治疗、优先审评”资格，可谓占尽先机。
除了已获批的乳腺癌三线治疗外，Enhertu分别与Kadcyla和标准化疗“头对头”的III期试验也在进行中，可谓信心满满。
其他实体瘤方面，Enhertu在胃癌中也表现出了积极的效果——2020年1月，阿斯利康宣布该药在Her2阳性胃癌上的II期临床达到临床终点。
除乳腺癌和胃癌外，该药用于结直肠癌、NSLCL以及联合PD1抑制剂的临床试验均有条不紊的开展中。
Kadcyla在乳腺癌外其他实体瘤上的遗憾，或许要留给Enhertu弥补了。
基于多个积极的临床数据，Clarivate预测该药2024年的全球市场将突破26亿美金，大有赶超Kadcyla之势。
来源：Clarivate Analytics Cortellis Competitive Intelligence（截止2020/2/15）
三阴乳腺癌的新希望：Sacituzumab govitecan
三阴乳腺癌一直以来就是乳腺癌中最令人头疼的类型：进展快，预后差，5年生存率不到15%，临床方案选择也非常有限。
过去几十年，患者往往依靠副作用比较大的放疗和化疗。最近几年，除异常火热的PD1/PDL1抑制剂（帕博利珠单抗和阿特珠单抗）在三阴乳腺癌上有些突破外，另一个最有潜力的就是Sacituzumab govitecan。
Sacituzumab govitecan原研公司为Immunomedics，是由靶向TROP-2蛋白的单抗hRS7和伊立替康的活性代谢产物偶联而成，目前处于Pre-registration阶段。该药一旦获批，将是TROP-2领域的First-in-class。
2019年2月，一篇来自《新英格兰医学杂志》4的数据显示，在108名至少接受过2种治疗方案的转移性三阴乳腺癌患者中，Sacituzumab govitecan单药治疗的：
1、整体缓解率为33.3%，临床获益率45.4%。
2、中位缓解持续时间为7.7个月。
3、中位无进展生存期（PFS）为5.5个月，预计的总生存率（OS）为13个月。
虽然临床数据强劲，但遗憾的是，因CMC问题，FDA于2019年1月拒绝了该药的上市申请。不过，同年12月，Immunomedics向FDA重新递交了上市申请，目前暂定的PDUFA日期为2020年6月。
从作用机理来看，TROP-2在多种肿瘤细胞（如：乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌等）中均大量表达。理论上，该药对各种实体肿瘤均有治疗潜力。事实上，除三阴乳腺癌外，多项临床试验也在同步开展中：
在笔者看来，Sacituzumab govitecan的获批只是时间问题，而该药在众多实体瘤中的潜力也给业内非常大的期望。正如Clarivate预测，该药2024年将成为重磅炸弹，全球销售额预计12.7亿美金。
来源：Clarivate Analytics Cortellis Competitive Intelligence（截止2020/2/15）
七、其他ADC药物
除以上重点介绍的5个ADC外，其余2个已上市的ADC分别为Besponsa和Polivy，均在B细胞淋巴瘤中有所突破。
1、Bespons是靶向CD22的抗体inotuzumab与抗肿瘤抗生素ozogamicin 组成的抗体偶联药物，也是辉瑞的第二个ADC。2017年8月获FDA批准用于“复发或难治性B细胞系急性成淋巴细胞性白血病”的成人治疗。
2、Polivy是罗氏的第二款ADC，由靶向CD79b的抗体与微管蛋白抑制剂MMAE组成。2019年6月获FDA加速批准，适应症为“联合苯达莫司汀和利妥昔单抗用于至少接受过两种既往治疗方案的复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤的成人治疗”。
在中国，MNC的ADC已抢占先机。除Kadcyla于2020年1月获批外，武田于2019年4月向NMPA递交了Adcetris的上市申请，辉瑞也于2020年1月递交了Mylotarg的NDA，如无意外，这3个药物将是“中国市场上ADC的前三甲”。
开发ADC的本土企业中，进展最快的是百奥泰的BAT-8001，目前处于III期临床。BAT-8001的目标适应症为Her2阳性实体瘤（主要为转移性乳腺癌和胃癌）。2018年11月，百奥泰启动该药用于Her2阳性转移性乳腺癌的III期临床，预计2021年结束。
此外，荣昌生物的RC-48目前处于II期临床，是同步开展临床试验数量最多的本土原研ADC——除乳腺癌外，胃癌、NSCLC、胆管癌及泌尿上皮细胞癌的临床试验也在同步开展中。
从目前公布的数据看，RC-48在泌尿上皮细胞癌上已表现出了积极的效果，2019年ASCO大会上公布的数据显示：对于已接受过化疗的HER2+转移性/不可切除的泌尿上皮细胞癌患者，RC-48被确认的客观缓解率(cORR)为51.2%，疾病控制率为90.7%。
来源：ASCO 2019 Annual Meeting
据报道，荣昌生物后期可能会在此基础上继续探索该药的一线用药，并进一步评估RC-48与免疫治疗联用的潜力。
除以上公司之外，国内拥有临床阶段ADC的公司还有四川科伦，苏州东曜、江苏恒瑞、浙江特瑞思……篇幅原因，不再一一评述。
八、结语
最近几年是全球ADC药物的集中收获期。从2000年全球第一个ADC药物Mylotarg的获批到2011年第二个ADC药物Adcetris的上市，中间隔了整整11年。之后，每隔2~3年就有1个ADC上市，ADC药物的获批速度明显加快。而刚刚过去的2019年，一年内就有3个ADC获批，预计2020年又会有2个ADC上市，在医药行业中艰难前行的ADC药物总算“苦尽甘来”：
1、Mylotarg作为第一个“吃螃蟹的人”，在经历撤市的痛苦后，重整旗鼓，不仅在撤市17年后重新上市，其AML一线用药的地位，让它的回归更为耀眼。
2、血液肿瘤领域最为成功的Adcetris，先后为“晚期难治性霍奇金淋巴瘤”和“外周T细胞淋巴瘤”的一线治疗树立了新的标杆。
3、作为全球第一个用于乳腺癌的ADC药物Kadcyla，不仅巩固了罗氏在抗Her2+乳腺癌上的“霸主”地位，更为人类早期Her2阳性乳腺癌的辅助治疗和转移性乳腺癌的二线治疗增添了新的选择。
4、敢与Kadcyla正面PK的Enhertu，不仅在晚期Her2阳性乳腺癌上表现强劲，也是最有潜力在胃癌、NSCLC等实体瘤上有所突破的ADC。
5、Sacituzumab govitecan成为TROP-2领域的First-in-class几乎已是板上钉钉之事，它的出现为三阴乳腺癌的治疗提供了新的希望。
……
随着全球ADC药物获批数量的增多，可以预见，在中国政府鼓励创新和加快临床亟需药品进入中国的政策环境下，ADC药物在中国的可及性会明显增高，这些药物的到来，将为中国的癌症患者，尤其是晚期恶性肿瘤患者带来新的选择。
参考文献
1. Rinnerthaler, G., Gampenrieder, S.P. & Greil, R. HER2 Directed Antibody-Drug-Conjugates beyond T-DM1 in Breast Cancer. Int J Mol Sci 20, 1115 (2019).
2. Horwitz, S., et al. Brentuximab vedotin with chemotherapy for CD30-positive peripheral T-cell lymphoma (ECHELON-2): a global, double-blind, randomised, phase 3 trial. Lancet 393, 229-240 (2019).
3. Modi, S., et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer. 382, 610-621 (2019).
4. Bardia, A., et al. Sacituzumab Govitecan-hziy in Refractory Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. 380, 741-751 (2019).
本篇来自科睿唯安《2020年全球ADC药物研发报告》白皮书
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